2022-04904 - Doctorant F/H Modélisation mathématique de la stabilisation évolutive de la multicellularité chez les levures

Type de contrat : CDD

Niveau de diplôme exigé : Bac + 5 ou équivalent

Fonction : Doctorant

A propos du centre ou de la direction fonctionnelle

L'équipe-projet MONC (Modélisation en ONCologie) cherche à construire des outils numériques basés sur des équations aux dérivées partielles et des méthodes statistiques pour mieux comprendre ou suivre l'évolution du cancer. Pour cela nous utilisons les connaissances biologiques et médicales apportées par nos collaborateurs ainsi que les données (majoritairement issues de l'imagerie) nous permettant de personnaliser les modèles. Le but est d'être capable d'aider les médecins ou les biologistes à mieux comprendre, prédire voire contrôler la croissance tumorale et mieux évaluer la réponse de la maladie à un traitement dans un contexte clinique ou dans des études pré-cliniques. Nous développons des approches patient-spécifiques à l'aide de l'imagerie médicale ainsi que des approches populationnelles pour tirer partie des bases de données disponibles.

Contexte et atouts du poste

La thèse se déroulera au sein de l'équipe-projet MONC (Modélisation en ONCologie).

Celle-ci cherche à construire des outils numériques basés sur des équations aux dérivées partielles et des méthodes statistiques pour mieux comprendre ou suivre l'évolution du cancer. Pour cela nous utilisons les connaissances biologiques et médicales apportées par nos collaborateurs ainsi que les données (majoritairement issues de l'imagerie) nous permettant de personnaliser les modèles. Le but est d'être capable d'aider les médecins ou les biologistes à mieux comprendre, prédire voire contrôler la croissance tumorale et mieux évaluer la réponse de la maladie à un traitement dans un contexte clinique ou dans des études pré-cliniques.

Il s'agira également d'un travail en collaboration (et co-encadrement) avec l'équipe de Bertrand Daignan-Fornier (IBGC).

Mission confiée

Contexte scientifique

La multicellularité constitue une des innovations les plus déterminantes dans l’histoire du vivant. Sa multiple apparition au cours de l’évolution atteste de son succès évolutif. Pourtant, les études théoriques et expérimentales pointent vers de nombreux obstacles à son maintien. Les conditions ayant pu favoriser la sélection de formes multicellulaires restent donc largement spéculatives et demandent à être validées théoriquement et expérimentalement.

Pour cela, l'équipe de biologistes de Bertrand Daignan-Fornier (IBGC) développe des expériences de compétition évolutive entre des formes unicellulaire et multicellulaire de la levure Saccharomyces Cerevisiae. Elles consistent à suivre une population mixte au cours de son évolution, de façon à mesurer l'effet de différents paramètres environnementaux ou génétiques sur la composition de la population. En particulier, la forme multicellulaire, appelée snowflake, correspond à un organisme où il n'y a pas séparation des cellules après division, générant une géométrie branchée. Les expériences visent ainsi à questionner l’importance de la géométrie des snowflakes sur ses propriétés physiques et physiologiques (organisation spatiale, capacités à coopérer, à se propager et envahir efficacement un environnement), et ainsi identifier par quels mécanismes la multicellularité peut procurer des avantages sélectifs.

Dans cette thèse, nous nous proposons de développer des modèles mathématiques de la dynamique évolutive de la levure sous forme snowflake, en partant d'une description individuelle pour aller vers une description populationnelle. L'objectif sera d'une part de mieux comprendre la croissance d'une entité en fonction de son environnement, et d'autre part de reproduire numériquement les expériences de compétition évolutive menées à l'IBGC. Nous utiliserons pour cela des approches de modélisation déterministe et/ou stochastique (modèles à base d'agent, équations intégro-différentielles, processus stochastiques).

Objectifs de la thèse

La particularité des levures est leur polarisation, qui est à l'origine de la structure branchée du snowflake. De plus, en grossissant, la structure devient instable et se fragmente. Le premier objectif de la thèse consistera ainsi à caractériser la structure et la dynamique de croissance d'un snowflake. Nous utiliserons le cadre des modèles à base d’agents, permettant de décrire chaque cellule, ainsi que chaque événement de division et de mort au sein du snowflake. De tels modèles sont utilisés pour décrire la formation de vaisseaux sanguins, combinant croissance et branchement, mais ils ne décrivent pas de fragmentation. Nous considérerons donc plusieurs lois de fragmentation et nous les comparerons. De plus, nous considérerons l'impact de caractéristiques comme le nombre de cellules, leurs volumes, et la durée du cycle cellulaire sur la dynamique de l'entité macroscopique. Après avoir établi la stratégie numérique adaptée au problème, nous réaliserons des simulations qui seront comparées à la littérature et discutées avec les biologistes.

Puis, nous construirons un modèle décrivant la dynamique d'une population de snowflakes. Pour cela, il sera nécessaire de formuler une description simplifiée de la dynamique d'une entité, à partir du modèle numérique précédemment établi. Cela permettra de capturer les propriétés d'intérêt tout en permettant le passage à l'échelle populationnelle. Plusieurs approches de modélisation seront envisagées, dans des cadres déterministe et stochastique (équations intégro-différentielles, processus de populations structurées). L’étude mathématique du modèle sera menée, puis celui-ci sera enrichi afin de décrire l’interaction avec la population unicellulaire.

Enfin, nous calibrerons le modèle de compétition avec les données expérimentales issues de l'IBGC. Pour la mener à bien, la personne recrutée participera au design des expériences biologiques, et construira des modèles au plus près des caractéristiques mesurées. La calibration sera basée sur un problème d’optimisation et nécessitera de mener des campagnes de simulations numériques efficaces.

Principales activités

Principales activés :

  • Développer et analyser des modèles mathématiques de la dynamique d'un individu ou d'une population.
  • Réaliser des simulations numériques robustes des modèles.
  • Echanger avec les biologistes et participer au design expérimental.
  • Calibrer les modèles grâce aux données obtenues.
  • Communiquer sur les résultats scientifiques (articles scientifiques, communications orales, etc).

 

 

Compétences

Compétences techniques et niveau requis : modélisation mathématique, analyse mathématique, programmation en Python

Langues : français, anglais

Compétences relationnelles : écoute, goût pour les interactions interdisciplinaires

Avantages

  • Restauration subventionnée
  • Transports publics remboursés partiellement
  • Possibilité de télétravail et aménagement du temps de travail
  • Équipements professionnels à disposition (visioconférence, prêts de matériels informatiques, etc.)
  • Prestations sociales, culturelles et sportives (Association de gestion des œuvres sociales d'Inria)
  • Accès à la formation professionnelle
  • Sécurité sociale

Rémunération

  • 1982€ brut mensuel les deux premières années
  • 2085€ brut mensuel la troisième année